二、臨床試驗方案
（一）、臨床試驗基本原則
1、冠脈藥物洗脫支架的臨床試驗應符合國家食品藥品監督管理局頒布的《醫療器械臨床試驗規定》及其他相關法律、法規的規定。
2、進行上市前臨床試驗的冠脈藥物洗脫支架應已經過相對科學的實驗室研究和動物試驗驗證，研究結果可基本證明產品安全、有效。
（二）、臨床試驗目的
臨床試驗目的應該清楚地表明產品名稱（應注意與注冊產品標準一致）、臨床治療的意義以及本次試驗產品的評價目標（安全性、有效性）。
如果是新產品，生產者在進行臨床試驗前應考慮以下問題：
1、所評價的治療問題是否是當前臨床上急需解決的治療問題？
2、問題的提出有無充分的實踐基礎和科學依據？
3、其臨床意義如何？
4、擬進行的試驗研究在原有的基礎上有何改進與創新？
5、試驗題目是否明確、具體，能否反映試驗的主要內容或方法？題目與內容是否相符合？
如果已經有功能和原理相同或類似的產品上市，應遵照科學的安全有效的原則，試驗產品與已上市產品在對照評價的基礎上，明確相同臨床治療意義下的安全性和有效性。
就冠脈藥物洗脫支架而言，其臨床治療意義是恢復冠狀動脈狹窄患者的動脈血流；其安全性評價指標包括死亡、心肌梗死、支架內血栓形成和主要不良心臟事件（MACE）；有效性評價指標包括靶病變血運重建（TLR）和靶血管血運重建（TVR）。
不同的血管支架產品，其臨床治療意義、安全性、有效性指標各不相同。生產者應在臨床方案中詳細說明試驗目的，并且需有權威醫學文獻資料支持。
（三）、臨床試驗方案總體設計
臨床試驗一般分為臨床試用和臨床驗證兩類。
臨床試用的范圍是尚未在市場上出現的新產品。新產品是對科學而言，不是針對某一公司，即該產品尚未 被批準過應用于人體，其安全性有效性從原理上還未有醫學證實，存在重大安全隱患。
臨床試用方案的設計應該以保證參加試驗患者安全為目的，并強調科學嚴謹為原則。
一般應該要求以下幾點：
1、首次應用人體試驗的例數應嚴格控制，不能以有效性指標計算統計例數，應該以初步安全性驗證為目的確定最少試驗例數，一般不應少于30例。首次應用人體試驗可不需設立對照組。
2、首次應用人體試驗的試驗人群的選擇應該是適應癥目標人群中臨床癥狀最簡單、耐受能力最強、臨床操作最安全的人群。
3、首次應用人體試驗中，不良事件出現后應及時報告。嚴重不良事件應暫停試驗，等待倫理委員會做出是否繼續的決定。
4、新產品臨床試驗上市前應該分為兩期進行，首次應用人體試驗（一期）應該規模較小。一期試驗結束后才能進行二期臨床試驗。二期試驗應該以某一有效性指標（主要觀察終點事件）計算統計例數。該指標提出應該具有臨床意義，解決目前臨床治療中的問題。
5、新產品二期臨床試驗應該是隨機對照試驗，對照組可以采用最接近新產品治療方法作對比。二期臨床試驗應在多個臨床機構進行。
臨床驗證的范圍是市場上已經出現類似產品，或者主要功能原理已經經過醫學證實，安全性、有效性基本可以預見的產品（以下簡稱仿制品）。
以臨床驗證為目的的試驗方案設計應該以科學的安全有效為基本原則，一般應該要求以下幾點：
1、以申請首次注冊上市為目的臨床驗證試驗應是前瞻性、至少兩個中心完成、隨機平行對照試驗。對照組選擇是已經批準上市的同種或同類產品，主要功能原理必須一致。試驗應該以某一有效性指標（主要觀察終點事件）計算統計例數，該指標提出應該與對照組權威數據資料一致。
2、以擴大適應癥、減少禁忌癥或擴大型號規格為目的的臨床驗證試驗應是前瞻性、至少兩個中心完成、隨機平行對照試驗，對照組選擇是已經批準上市的同種或同類產品，主要功能原理必須一致。試驗應該以某一有效性指標（主要觀察終點事件）計算統計例數。如果沒有相同適應癥或禁忌癥、相同規格型號的產品對照試驗，對照組可以采用最接近受試產品治療方法作對比。
需要說明的是：
1、臨床試驗設計最科學嚴謹的方法是雙盲、隨機對照。
2、新產品因為其安全性、有效性從原理上還未有醫學證實，存在重大安全隱患，科學嚴謹應該放在第一位，因此必須采用隨機平行對照試驗。
3、市場上已經存在功能和原理相同或類似的產品，雖然這類產品安全性風險和治療效果是可以預測的（例如：有對照文獻資料），但是，如果采用歷史對照或非平行對照試驗，不考慮不同數據獲得試驗環境條件的影響顯然是不科學的。因此，上市前的臨床試驗作為判斷產品安全有效性的一份十分重要的技術資料，在其試驗方案設計中不應采用歷史對照或非平行對照。
（四）、臨床評價標準
不同的產品，其臨床評價標準是不一樣的，應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。血管支架一般包括三個方面：手術成功指標、術后安全性指標、術后有效性指標。
不同的產品，不同的試驗目的，評價指標（即統計的結果變量）的設置是不一樣的。
安全性指標是必須的，但往往不是放在第一位。安全性是指現有醫學技術水平下常規的安全指標。例如冠脈藥物洗脫支架，主要不良心臟事件（MACE）發生率和并發癥明顯高于現有指標，應該立即報告倫理委員會，停止試驗，由倫理委員會決定是否中止試驗。安全性指標常常作為血管支架批準上市的否決項。
有效性指標往往是支持醫療器械上市的關鍵問題。血管支架作為侵入人體的植入物，如果沒有確實有效的臨床意義，就沒有上市的必要。這是臨床試驗把有效性指標作為第一評價標準的原因。
手術成功是手術期間的一個主要指標，指手術完成達到滿意的即刻治療結果。支架及其輸送系統的各種設計思想主要目標是保證手術成功。手術成功可以作為一個總體目標來考察，也可以分解成具體項目考察。
術后有效性是植入物的主要指標，血管支架需要保證血管持續暢通的能力。影響這一指標的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性、支架結構失效等。
具體到每一個臨床試驗采用何種有效性指標作為主要評價標準，要依據產品申報上市的理由，即它的臨床意義而定。以冠脈藥物洗脫支架為例，Cypher支架申報的理由是與金屬裸支架相比，它能降低術后支架再狹窄，臨床意義是減少患者再次血運重建的比率。所以，Cypher支架獲得上市批準的第一評價標準是患者再次血運重建的比率。當然，作為安全性指標的MACE發生率和并發癥至少要和金屬裸支架一樣，否則，它會作為否決項。
目前，建議以靶血管失敗率（TVF）這一復合觀察指標作為上市前臨床試驗的主要研究終點。同時，不建議生產者在冠脈藥物洗脫支架產品的首次注冊臨床試驗中采用晚期管腔丟失作為主要研究終點。生產者應在臨床試驗方案中解釋主要觀察終點和次要觀察終點確定的理由，并提供相關支持性資料。
（五）、臨床試驗持續時間及其確定的理由
不同的產品臨床試驗持續時間及其確定的理由是不一樣的，應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。
對于血管支架，臨床試驗持續時間及其確定的理由是由植入物主要的終點事件達到穩定的時間為依據。
當然，更大規模和更長隨訪周期的臨床試驗結果能夠更好地反映產品的真實特性。對于冠脈藥物洗脫支架產品而言，臨床試驗的隨訪周期一般應在五年以上。注冊申報時至少要有9個月以上的臨床影像學觀察數據和一年以上的臨床隨訪數據。同時，生產者應特別關注患者停止抗凝治療后的不良事件發生情況。生產者應在臨床方案中說明申請注冊產品的臨床試驗持續時間的確定依據。
在產品獲準上市后，生產者應繼續完成全部臨床試驗。
（六）、每病種臨床試驗例數及其確定理由
每病種臨床試驗例數及其確定理由是根據第一評價有效性指標以對照組現有的醫學文獻資料為基礎計算具有顯著性差異的最少試驗例數，試驗例數應該考慮并預計排除失訪的例數。如無特殊原因，臨床隨訪例數應不低于臨床試驗例數的90％，影像學檢查病例數應不低于臨床試驗例數的70％。
新產品的對照組通常是最接近新產品的治療方法，統計對比是優效性對比。
仿制品的對照組通常是已經上市的功能和原理相同或類似的產品，統計對比是非劣效性對比。由于仿制品一般在產品設計上沒有明顯的創新，一般無法獲得優效性對比結果。
（七）、選擇對象范圍、對象數量及選擇的理由，必要時對照組的設置
對于血管支架，無論新產品還是仿制品，使用對照組是必須的，因為對照試驗考慮了數據獲得的試驗環境條件，這是所有重要的臨床試驗都已經堅持的原則。
選擇試驗人群范圍、數量及選擇的理由一般有以下幾個原則：
1、考慮試驗的安全性
人體試驗是有風險的，尤其新產品。無論新產品還是仿制品，一般首次申報注冊的產品，人體試驗的試驗人群選擇是在保障臨床意義的前提下盡可能入選臨床癥狀最簡單，耐受能力最強，臨床操作最安全的人群。盡可能排除那些對試驗可能造成風險的患者。
更為復雜的適應癥范圍可以通過后續臨床試驗以擴大適應癥/適用范圍的研究。
如果申請注冊產品有多個適應癥，應獨立進行臨床試驗，并獨立進行統計學計算。建議生產者在支架產品首次注冊時首先選擇單一或者簡單的適應癥范圍。
2、考慮臨床治療意義
臨床試驗盡管需要考慮試驗的安全性和醫學倫理道德問題，我們還是要組織臨床試驗，就是因為產品需要臨床試驗提供證據證實其臨床意義。在制定臨床試驗人群入選和排除標準時避開指定臨床治療意義下應該包括的人群會最終導致試驗失去任何意義，變得毫無價值。
在臨床試驗人群實際入選時有意避開應該入選的人群同樣會導致試驗的失敗。在實際試驗過程中嚴格按照臨床試驗方案的入選和排除標準在試驗開始后連續入選人群對于數據的科學完整性十分重要。
血管內支架產品往往根據支架尺寸的不同劃分為多個產品規格。不同尺寸的植入物所對應的臨床風險可能不同，目前認為較小直徑和較長長度的血管內支架的臨床使用風險更高。生產者申請注冊的不同規格冠脈藥物洗脫支架產品均應在臨床試驗得到使用。如申請注冊產品的規格較多，可在申請注冊的規格尺寸范圍的邊緣及中間部分適當選取具有代表性的產品規格進行驗證，處于規格尺寸范圍邊緣的產品規格驗證數量應在全部臨床試驗產品總量中占有一定比例。
3、考慮疾病自身的發病率
當以患有低發病率疾病或罕見病的患者為試驗人群時，不能僅依據預設對照組已有的資料估計樣本量，而應參考已有的以同類疾病患者為研究對象的權威臨床研究。
（八）、臨床性能的評價方法和統計處理方法
臨床性能的評價方法和統計處理方法應該是有醫學共識公認的科學方法。臨床試驗方案應該明確采用的統計處理方法。
臨床方案中應有詳細的評價方法和統計處理方法的介紹，應提供統計計算過程中涉及的各項參數的確定依據。
數據錄入時應該考慮數據的完整性，應該納入所有入選病例。數據的剔出或偏移數據的處理要有科學依據。
試驗組與對照組基線變量應該具有均衡性，如果存在偏移，應該分析對結果變量的影響。
應該如實記錄失訪的情況，分析失訪對結果變量偏移的影響及可能造成的誤差。
（九）、不良反應的預測及應當采取的措施
無論新產品還是仿制品，由于醫學知識的積累，大多數不良事件和不良反應是可預測的。不良反應的預測及應當采取的措施應在臨床試驗方案和患者知情同意書表述。
非預期的不良事件和不良反應可能存在，這正是進行臨床試驗的重要原因。
無論預期還是非預期的不良事件和不良反應，都應該如實記錄和報告。不良事件和不良反應作為結果變量參加臨床試驗的統計分析。
如發生嚴重不良事件和不良反應，應該暫停臨床試驗，及時報告倫理委員會，待倫理委員決定是否中止試驗。如不良事件和不良反應發生率明顯超過現有臨床醫學水平，也應該暫停臨床試驗，及時報告倫理委員會，待倫理委員決定是否中止試驗。
（十）、臨床試驗方案的變更
臨床試驗方案的批準與變更需經倫理委員會審查，批準后方可實施。
（十一）、注重對產品中所含藥物安全有效性的進一步研究
如果藥物洗脫支架產品中所含藥物未有中國大陸人群的臨床使用史。境內產品應在中國境內進行臨床試驗。境外產品除應按相關規定提供臨床資料外，還應提供所含藥物在中國大陸人群中的安全有效性研究資料，并在中國境內進行相關臨床研究。
該臨床試驗基本要求由國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心與北京安貞醫院聯合起草。
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