從醫學統計學角度評價醫療器械臨床試驗
國家食品藥品監督管理局醫療器械審評中心 鄧潔
本文從醫學統計學角度，結合一次性使用透析器產品的特點分析了醫療器械臨床試驗設計的一般要求； 闡述了制定醫療器械臨床試驗的基本原則，以及醫療器械臨床試驗的要點；提出了目前面臨的幾個現實性問題，以期共同探討通過運用醫學統計理論進行醫療器械臨床試驗設計的科學性，從而推進醫療器械臨床研究與評價的發展。
臨床試驗管理規范(good clinical practice，GCP是為保證臨床試驗過程規范，結果科學可靠，保護受者的權益并保障其安全而制定的，包括方案設計、組織實施、監察、稽查、記錄、分析總結在內的臨床試驗全程的標準規范。不論是藥品還是醫療器械臨床驗，均需要遵循這一國際公認的基本操作規范。對醫療器械的臨床試驗，ISO14155—1和ISO14155-2《療器械臨床調查》是用于世界范圍內的醫療器械驗，以滿足不同國家、地區和國際管理法規中技術層的要求，適用于所有在人體受試者上進行的評價醫器械臨床安全性、有效性的臨床試驗。
醫療器械臨床試驗是初步的臨床人體安全、有效性的評價試驗。隨著科技的飛速發展，醫療器械的研發逐年增多，提高醫療器械臨床研究水平顯得更加重要。醫學統計是醫療器械臨床研究工作中的重要組成部分，對醫療器械臨床試驗中的數據不能簡單地比比數字大小就得出結論。目前，許多醫療器械研究工作者越來越重視醫學統計在醫療器械臨床試驗中的作用。
1 醫學統計在醫療器械臨床試驗中運用的基本原則
醫學統計(medical statistics)是基于概率論和數理統計的基本原理和方法研究醫學領域中數據的收集、整理和分析的一門學科。實驗設計、收集資料、整理資料和分析資料是醫學統計工作的主要內容。醫療器械臨床研究的第一步是臨床研究設計。所謂設計，就是對于臨床研究計劃方案的制定，除了臨床專業設計之外，還應包括醫學統計設計。如果研究設計出現錯誤，不論用什么統計分析方法進行數據處理都無法得到正確的結論。因此，統計設計在醫療器械臨床研究中占有十分重要的地位。由于醫療器械的特殊性，如何結合醫療器械自身特點做好臨床試驗設計，是一個值得研究者和評價者共同探討的問題。
1.1 醫學統計在醫療器械臨床試驗中的作用雖然統計學不能消除臨床試驗結果的不確定性，但它可以檢測并限制不確定性的水平，以便臨床研究者把握和處理不確定性帶來的風險。幾乎所有的醫療手段都是有風險的，但這種風險的發生率各不相同，因此我們需要做的是合理地確定這個不確定性有多大。同時，統計學可以解決醫療器械臨床研究中遇到的實際問題，確定足夠的樣本量、控制入組患者的偏倚、跟蹤不良事件的證據、從紛繁復雜的數據中發現新知等。
醫療器械臨床試驗研究的對象是人類的健康和疾病現象。人體內外環境受多種因素的綜合影響，就同一指標而言個體之間也有差異，醫學統計學的任務就是透過偶然現象反映同質事物的特征和規律。通過研究總體來認識規律是不可能的，應該從總體中隨機抽取樣本，對樣本進行觀察或實驗，從獲得的信息來推斷總體特征。在抽樣過程中會有誤差，由于抽樣時未達到隨機要求而造成的誤差，這樣抽取的樣本不是總體的縮影，而是總體中的特殊部分，這樣的樣本對總體不具有代表性。由于生物的個體變異是客觀存在的，樣本指標與總體指標間的誤差是不可避免的，因而，在開始收集醫療器械臨床試驗資料、進行臨床研究設計時即應充分考慮這些誤差。
收集和評價可靠的臨床數據是醫療器械獲得上市批準的基礎之一，一個好的臨床試驗應該能夠提供最客觀的具有安全性和有效性的證據。臨床試驗方案中需要闡明研究目的、研究假設、主要／次要療效／安全性評價指標、評價方法、樣本量及計算依據、具體實施過程、數據收集、管理、質量控制、風險評估、統計分析方法等內容。
臨床試驗總結是依據試驗過程中評價主要療效／安全性指標后得出產品是否安全有效的結論，為最終產品上市確定合適的適應癥、臨床使用方法等內容提供科學依據。其中具體應回答如下問題：(1)臨床試驗的安全性；(2)臨床試驗效果分析；(3)不良反應的性質、危害程度、發生時問、持續時間等；(4)推薦臨床應用的適應癥、使用方法、禁忌癥、注意事項等內容。
正如美國Naval Medical Centre San Diego臨床研究中心Riffenburgh教授所說，由于過去醫學研究者沒有電腦，沒有統計學軟件，專業的統計學家也非常少，導致具體數據的統計非常困難，并且非常耗費時間，因此，臨床研究的樣本量非常小。現在，我們擁有越來越多的統計學工具來幫助計算龐大的研究數據，從數據中得出結果就變得很容易。需要強調的是，盡管醫學統計在臨床試驗過程中非常重要，但醫學統計并不能解決所有問題：
(1)醫學統計不能使醫療器械臨床試驗結果的不確定性消失。
(2)如果沒有良好的醫療器械臨床試驗數據作為基礎，統計學也不能給出有意義的結果。
(3)如果沒有臨床研究者對醫療器械擬解決臨床問題的探索和努力，統計學對解決實際問題也無能為力。
1.2注重發揮團隊在醫療器械臨床試驗設計中的作用由于醫療器械產品自身的特殊性以及臨床試驗設計的復雜性，既有臨床專業知識又有醫學統計學知識同時了解醫療器械的機理復合型專業人才非常缺乏。因此，未來的任何一項醫療器械臨床研究都將是一個團隊合作的項目，醫學統計學家將成為醫學研究項目中不可或缺的一員，并且貫穿于臨床研究的始終。
統計學家需要與臨床醫生、醫療器械研究者密切合作，臨床研究者和統計學家的知識需要相互借鑒，臨床研究者要有基本的統計學知識，統計學家需要了解更多的臨床醫學知識。同時，臨床醫生、統計學專家也要了解醫療器械作用機理以及相應的理化性能、生物相容性等方面的知識。未來，無論是統計學還是臨床醫學的發展都越來越快，醫療器械新產品層出不窮，這對于臨床研究者和統計學家來說都是挑戰。從合作關系來講，良好的合作需要三方相互支持，通過溝通協作，從對方的角度思考，為共同的目標而努力，以任何一方為中心均對醫療器械的臨床研究無益。
1.3醫學統計在醫療器械臨床試驗設計中的運用
醫學統計是確保臨床試驗設計科學、合理，試驗結果可靠的有效手段之一。醫學統計由具有臨床試驗經驗和專業資質的醫學統計學人員負責，并且全程參與I臨床試驗設計、實施、數據管理和統計。針對受試產品的具體特性需要確定：(1)研究方案；(2)研究目的和試驗設計類型；(3)主要療效／安全性評價指標；(4)受試人群的選擇，擬定的產品適應癥；(5)偏倚的控制措施，如：隨機、盲法、對照等；(6)對照組的選擇；(7)臨床觀察時間；(8)試驗例數，樣本量。
1.3.1樣本量臨床試驗方案中需要明確樣本量及計算依據。臨床試驗設計的類型不同，樣本量計算方法不同，療效／安全性評價方法也隨之不同。試驗設計類型分為：
(1)優效性設計(superiority)；
(2)非劣效性設計(non.inferiority)；
(3)等效性設計(equivalence)。
樣本量的估算需要考慮的因素有：
(1)試驗設計類型；
(2)對照組主要療效／安全性評價指標的結果，可參考相關文獻資料；
(3)與對照器械相比，估計合理的組間治療差異(△)，△值由臨床專家和統計學家共同確定；
(4)顯著性水平按照慣例，值一般設為0.05；
(5)檢驗效能(power)
檢驗效能(把握度)：power=1一B，是將差異正確檢出的能力，把握度不得低于80％；
(6)失訪率
應該明確的是，臨床試驗的例數往往是預先計算確定的最小樣本量，不應只是考慮到滿足法規的要求，應根據臨床實際可能出現的情況全面考慮。一般一個設計嚴謹而周密的臨床試驗，往往試驗結束后的最終例數都超過預先計算確定的最小樣本量。
1.3.2主要療效／安全性評價指標療效／安全性評價指標應能回答臨床研究受試產品是否滿足安全、有效性結論的問題，并與器械的應用有直接影響；療效指標應能被直接觀察、客觀地測量；盡量不選擇主觀評價指標，如：生活質量，這樣可以最大限度地降低獲得虛假結論的可能性。
1.3.3入選／排除標準由熟悉試驗器械研究領域的臨床專家來制訂，定義受試人群的特征，以便確定醫療器械的臨床適用范圍。對于多適應癥臨床試驗，每一個適應癥均要進行符合統計學要求的臨床試驗。
1.3.4控制偏倚的重要措施
(1)隨機
隨機是試驗用器械根據統計學的隨機分配表進行編碼，受試者嚴格按照試驗用器械編號的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。
(2)盲法
盲法實施有一定的困難。由于醫療器械的特殊性，從倫理或可操作性考慮，很難或不可能做到單盲、雙盲，可使用額外手段使得偏性降到最低。
(3)對照
(4)臨床研究中心按照統一的方案進行臨床試驗。
1.3.5采用經典的、公認的統計方法、計算公式、統計軟件(SAS)
2結合醫療器械特點進行臨床試驗設計
醫療器械臨床試驗資料除了上述要求外，還需要結合產品具體的特點進行設計，以一次性使用透析器為例。
2.1試驗對象的選擇
試驗對象具有代表性。試驗對象的選擇原則上為慢性腎衰竭患者，對人選標準(年齡、性別、適應癥、特殊要求)和排除標準(排除產品有風險、有傷害或影響療效的患者)應有詳細說明。
2.2試驗記錄準確詳盡
包括產品名稱及其配套設備、治療程序、操作方法、使用的藥物或試劑、肝素用量、治療參數的設定、觀察指標、取樣時間與方式、副反應及處理預案、試驗過程實時記錄、結束時處理、不良反應及處理措施等相關內容。
預計本試驗中可能出現的副反應及如何處理，包括：
(1)低血壓(處理預案)；
(2)過敏反應(處理預案)；
(3)發燒、毒血癥、菌血癥、敗血癥等(處理預案)；
(4)溶血(處理預案)；
(5)出血(處理預案)；
(6)空氣栓塞(處理預案)；
(7)破膜漏血(處理預案)；
(8)其他意外(處理預案)。
觀察指標包括：
(1)生命體征：血壓、脈搏、體溫、心律；
(2)患者一般狀態：患者自我感覺、首次使用綜合癥及體征變化；
(3)與使用透析器相關的數據變化；
(4)與透析器功能相關的實驗室參數。
2.3 明確的評價指標
如：超濾率、溶質[尿素氮、肌酐]清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積、跨膜壓范圍、血漿藥物或毒品濃度等。
血生化檢查包括：肌酐、尿素氮、鉀、鈉、氯、鈣、磷、磷酸氫鹽、白蛋白、球蛋白、血脂等。
生物相容性檢查：使用15min后白細胞、血小板和血細胞計數、血氧分壓、補體C3a、C5a水平等的變化。
3 醫療器械臨床試驗中有關問題的探討
根據醫療器械臨床試驗實施過程中存在的共性問題以及目前注冊審評中面臨的幾個現實性問題進行探討。
3.1正確認識臨床意義和統計學意義問的差異，關注臨床專業判斷，統計分析與專業分析相結合很多臨床試驗結果雖然有統計學差異，但并不具有臨床意義。臨床意義和統計學意義是不同的，面對結果不同的臨床和統計學差異需要分析以下內容：
(1)研究結果同時具有臨床和統計學意義，或研究結果無統計學意義也無臨床意義，可以直接根據試驗結果得出結論。
(2)試驗結果有統計學意義，但不具有臨床意義，這種情況也不難處理。如果P<0.05，統計學檢驗上有顯著性意義，可能是由于試驗病例數少造成的。
(3)試驗結果有臨床意義但未達到統計學差異顯著性，這種情況需要考慮以下方面：首先，臨床意義可能實際上并不存在；其次，確實存在臨床意義，但由于研究隨機化的問題或各種沒有檢測到的變量使統計學未達到顯著性。因此，如果出現這種情況，需要進行更深一步的結果驗證，即設計一個更好的研究，或者樣本量更大的研究。
臨床試驗統計是基于對樣本資料的推論結果得出的對總體規律的推斷，在分析結果的過程中需要關注臨床專業判斷，統計分析與專業分析相結合，使樣本推論整體的結論更可靠、更科學。
3.2在臨床試驗方案的設計中，醫療器械研發者、臨床專家與醫學統計學家協調溝通的問題醫療器械臨床試驗設計是較為復雜和難度較大的，醫療器械研究者和臨床醫生需要與醫學統計學家進行臨床試驗方案設計與實施的合作。
(1)首先三方應互相了解對方專業領域的特點，才能在同一個平臺上協調溝通。尤其由于醫療器械的特殊性，目前經常遇到臨床試驗設計人員與醫療器械研發人員工作中的脫節，臨床試驗方案不能反映受試產品的特點，沒有針對性的研究內容，似乎是一個模板可用于各種臨床試驗。
(2)將醫療器械臨床試驗的特點與醫學統計學原則相結合還需進一步深人探討，有些統計原則很難在醫療器械臨床試驗過程中實現，如：盲法、對照問題等。
(3)除了醫療器械臨床試驗設計水平有待提高以外，我國醫療器械統計水平與國際水平也仍有一些差距，需要共同努力與提高，才能真正提高醫療器械臨床研究的水平。
3.3針對受試者知情同意書的設計有待提高
通過將審評中醫療器械臨床試驗知情同意書與國際協調會議(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)標準的對照發現，存在如下問題：
(1)對于醫療器械的描述使用語言過于專業化，無法使普通患者理解，如列出較多的臨床前檢測、生物相容性試驗結果等。而對真正可能出現的與器械有關的不良反應的告知卻較為籠統，甚至不說明不良反應。
(2)對患者進行臨床試驗所要進行的程序交代過于簡單，應讓患者了解將要治療的每一個過程。
(3)對醫療器械治療過程中存在的風險不夠重視，沒有針對器械特點的風險告知，更沒有對疾病本身的風險加以陳述。大多數情況總是過多強調受益，而對替代治療、補償、繼發惡變等情況避而不談。
(4)沒有明確告知患者出現問題咨詢的電話和人員。知情同意書的設計在臨床研究過程中是非常重要的，是體現醫生與患者之間相互信任、相互保護的一個法律文件。合理的知情同意書可以充分體現倫理學原則，保護受試者，同時也是使臨床試驗能夠順利進行的重要保障。
3.4通過臨床試驗設計提高對不良事件與器械相關性的分析判定能力
一旦發現個別受試者的不良反應或檢驗明顯異常，應及時進行相關性分析，以判斷該結果是否確屬器械所致。每位受試者都有一系列時間上的觀測數據應重視不良反應發生的時間是漸次加重，還是自行緩解，并進行前后對比分析。
不良反應與產品的相關性判斷肯定有關：符合所用產品已知的反應類型，符合治療后合理的時問順序，
該不良反應不能用其他原因解釋，停止治療后不良反應減輕或消失；反之，不符合所用產品已知的反應類型，不符合治療后合理的時間順序，患者的l臨床狀態或其他原因可解釋該不良反應，臨床狀態改善或其他原因去除后不良反應消失則肯定與此無關。
在實際操作中需要臨床醫生提高鑒別能力，設計方案時需要預先考慮到這些問題。其目的在于通過臨床試驗方案的巧妙設計，降低臨床實際過程中鑒定的難度，從而較早而明確地發現該器械的副反應。但如何通過醫學統計學家的參與使其具有可操作性還需根據產品的特點進行進一步探討。
3.5對照組
一個好的臨床試驗需要設置對照組，將可評價偏倚降到最低，以便可以清楚、客觀地評價器械的療效。對照人群應與受試人群在重要特征和影響因素上具有可比性，除了使用的器械不同外，其它方面應盡可能相同，即基線均衡。建議對照組例數與治療組例數為1：1。從實際審評情況看，設立陽性平行對照更能準確評價受試產品，降低偏倚，客觀地評價器械的療效。
但由于醫療器械的特殊性、復雜性，目前對于有些產品實施對照有一定的難度，或不符合倫理原則，或沒有充分的必要性。從操作層面上來看，有些特殊產品亦可不設立對照組，采用國際公認的評價指標來判斷是否治療成功。
需要注意的是，有少數臨床研究采用歷史對照，歷史對照是最難保證研究人群具有可比性的。尤其是當研究人群與對照人群存在研究時間、地點嚴重不同時，研究者的治療水平不同，患者的營養狀況差異、社會經濟水平不同、人種不同，很可能將療效的差異錯誤歸于器械的效果，因此盡量不用歷史對照。
3.6病例例數與例次問題
目前，臨床研究者對一次性使用透析器臨床試驗病例數的確定有按照例數選擇的，也有按照例次選擇的。由于透析產品的特殊性，有的專家認為透析后患者在進行下一次透析前患者內環境基本恢復如初，具有可比性，因此可以采用例次方法。這個觀點類似于交叉對照方法病例的選擇方式，即洗脫期的確立原則是沒有第一次治療的殘余效果。而選擇例數方法是基于對不同患者安全性進行重點觀察，需要有一定的病例覆蓋面。從現實情況來看，對于全新產品，使用新材料新工藝、需要著重研究臨床安全性的產品，采用試驗例數方法似乎更為合適。
4結語
從醫療器械臨床試驗設計來看，目前醫療器械研究人員、臨床醫生、統計學專家在臨床試驗過程中存在不同程度的脫節情況。此外，具有豐富臨床經驗和科研思路又了解醫療器械臨床試驗特點的綜合型專家的缺乏和研究隊伍的不足，也是影響醫療器械臨床試驗設計水平的重要因素。我國醫療器械臨床試驗設計與藥品的臨床試驗規范化相比存在一定的差距，從醫療器械臨床研究范圍看，還有很大的上升空間。同時需要關注的是，醫療器械畢竟有別于藥品，在臨床試驗設計、遵循統計原則等方面都需要根據醫療器械的自身特點進行深人研究。醫學統計學家在醫療器械臨床研究中需要進一步發揮專業特長，結合醫療器械的特殊性進行設計；盲目地套用藥品臨床試驗指導原則或把醫療器械臨床試驗設計簡單化、隨意化都是不科學、不符合GCP原則的，同時也是不符合醫療器械臨床研究規律的。我們相信，在臨床醫學專家、醫學統計學家、醫療器械研究專家的共同努力和團結協作下，醫療器械臨床試驗水平將會逐步提高。
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