ARC有關藥物支架臨床研究終點的定義
隨著研究的不斷深入，載有新的藥物和采用新的釋放原理的藥物支架產(chǎn)品不斷出現(xiàn)。制造商們紛紛投入大量的資源用于新型藥物支架的臨床研究。但是，如何在臨床研究中科學反映某種藥物支架安全性及有效性的問題已越來越被人們所關注。2007年3月，美國學術研究聯(lián)合會（ARC）在Circulation上發(fā)表了題為“冠狀動脈支架試驗的臨床終點標準化定義的案例”的文章，闡述并給出了藥物支架相關終點的定義。該定義的提出，旨在提高各臨床研究之間的一致性，為評價藥物支架的安全性及有效性提供幫助。本文特別對ARC提出的相關臨床研究終點進行介紹，以供國內相關人士參考。
ARC主要對死亡（包括心源性死亡、血管源性死亡以及非血管性死亡）、心肌梗死、血運重建（靶病變或靶血管）以及支架內血栓進行了定義。雖然ARC的定義并不具有任何強制性，而只是來自于部分專家的建議，仍然為今后藥物支架臨床研究終點的設計提供了良好的參考，并且為研究終點定義的統(tǒng)一做出了有益的嘗試。某些定義，如對于支架內血栓的判斷，有可能如同TIMI血流分級一樣成為公認的標準。
對于心源性死亡，ARC給出了較為嚴格的定義，即如不能確定直接死亡原因為非心源性的，則均認為是心源性的，即使已知患者同時患有腫瘤、感染等致命性疾病的情況下同樣如此。這一定義無疑會使判斷死亡與心臟情況的因果關系時敏感性提高，特異性下降，但是考慮到作為安全性終點，更高的敏感性和較差的特異性是可以接受的，這將有助于保護患者的利益。
根據(jù)心肌梗死不同分類，ARC給出了不同的診斷標準，并且認為肌鈣蛋白作為更為敏感和特異的心肌損傷的指標，可能是更有臨床意義的心肌梗死診斷依據(jù)，但是也提到，與CK-MB相比，其對于晚期病死率的陽性預測值較低。因此依據(jù)肌鈣蛋白升高診斷的ARC心肌梗死的臨床意義還需要進一步的數(shù)據(jù)支持。對于再發(fā)心梗，與以往的定義不同（臨床證據(jù)：再發(fā)癥狀持續(xù)超過30分鐘或符合心肌梗死的新的心電圖改變；同時有心肌損傷標記物的升高：如已回到基線則任何肌鈣蛋白或CK/CK-MB的升高，如仍高于正常上限則較前次檢驗升高50%），ARC定義主要著眼于心肌損傷標記物的升高，在間隔3-6小時連續(xù)兩次的檢驗值穩(wěn)定或下降的前提下，如3-6小時后的再次檢驗值升高超過20%則可診斷再發(fā)心梗，如生物標記物持續(xù)升高或不達峰則不能診斷再發(fā)心梗。
對于再次血運重建，ARC定義強調了患者的臨床背景，雖然給予冠脈造影的管腔測量提供了再狹窄的解剖證據(jù)，患者的臨床狀況則更加直接的與既往介入治療失敗相關。因此ARC建議在進行介入診斷之前完成功能性的臨床評估。臨床證據(jù)對于狹窄程度50-70%的情況尤其關鍵。ARC給出的臨床狀況包括（1）推測與靶血管相關的復發(fā)性心絞痛病史；（2）休息時心電圖改變或負荷試驗提示缺血與靶血管相關；（3）侵入性功能檢查（如多普勒流量速度儲備）結果異常。這一定義賦予了TLR/TVR更為明確的臨床意義，減少了再次血運重建決策過程中的主觀因素，同時克服了單純造影診斷再狹窄對于部分病變臨床意義的高估。
ARC對于支架內血栓發(fā)生事件的劃分以及對不同時間血栓事件的病生理機制解釋具有重要的指導意義。首先ARC將血栓發(fā)生的時間分為早期（0-30天），后期（31天-1年）和超后期（超過一年）。認為早期血栓主要歸因于手術操作和不適當?shù)目寡“逯委煟笃谘ǖ闹饕蛩厥菍τ陔p重抗血小板治療的依從性，超晚期血栓則主要與過敏反應和內皮化不良有關。ARC定義根據(jù)診斷的證據(jù)水平將血栓事件劃分為不同的確信度。確定的支架內血栓除了需要相應的臨床表現(xiàn)提示以外均需要造影或病理學證據(jù)；極可能的支架內血栓缺乏造影或病理證據(jù)，主要指術后30天內難以解釋的死亡或任何時間的靶血管心肌梗死；可能的支架內血栓則定義為30天后發(fā)生的無法解釋的死亡。已有某些研究采用了這種分類和定義方法。但是需要注意的是ARC定義的確定/極可能支架內血栓與既往研究定義的支架內血栓可能并不一致。例如在西羅莫司洗脫支架（SES）系列研究中，根據(jù)研究方案定義（30天內與缺血事件相關造影證實的支架內血栓或雖無造影證據(jù)靶血管區(qū)域的Q波心梗或無法解釋的死亡；30天后缺血相關的造影證實的支架內血栓）的血栓事件在BMS組和SES組分別為5例和10例；而根據(jù)ARC定義確定/極可能的血栓事件則分別為9例和13例。
盡管ARC定義最直接的目的是使藥物支架臨床研究終點定義的標準化以達到不同研究間的可比性，但是其核心內容適用于任何涉及PCI器械的試驗。隨著對定義所包含要素（如肌鈣蛋白與心梗及其預后的相關性）認識的深入，這些定義在不斷更新和進展的同時，也更容易達成共識。基于當前的認識和經(jīng)驗制定的ARC定義為良好的研究終點設計提供了一個有用的工具。（審評二處供稿）
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