藥物支架臨床研究終點(diǎn)及其選擇
近年來，藥物支架（又稱藥物洗脫支架）在冠心病介入治療中得到了廣泛的應(yīng)用，同時新的藥物以及攜帶藥物的技術(shù)也在不斷的進(jìn)入臨床醫(yī)生的視野。對于不同臨床情況的患者以及不同類型的病變，不同治療系統(tǒng)的安全性和有效性如何，必須依賴科學(xué)的臨床研究來回答。在這些臨床研究中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)而規(guī)范研究終點(diǎn)是獲得科學(xué)的、有說服力的結(jié)論的關(guān)鍵。美國學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會（ARC）在2007年3月發(fā)行的Circulation雜志上，發(fā)表了題為“冠狀動脈支架試驗(yàn)的臨床終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化定義的案例”的文章，就藥物支架臨床研究終點(diǎn)的選擇和定義進(jìn)行了闡述。本文將主要根據(jù)該文章就藥物支架臨床研究（包括上市前的臨床試驗(yàn)和上市后的臨床研究）中常用研究終點(diǎn)及其選擇進(jìn)行簡要介紹，供開展藥物支架臨床試驗(yàn)或臨床研究時參考。
臨床研究所要說明的問題無非是有效性和安全性兩個方面，因此研究終點(diǎn)也是分為有效性和安全性兩個方面，從評價(jià)的時間可進(jìn)一步分為即刻終點(diǎn)、短期終點(diǎn)和遠(yuǎn)期終點(diǎn)，而從評價(jià)方法而言則可分為臨床終點(diǎn)和造影終點(diǎn)。
ARC提出研究終點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)滿足三個條件：首先，終點(diǎn)對于特定的研究目的（器械的有效性和安全性）應(yīng)該具有一定的特異性；其次，應(yīng)與導(dǎo)致特定臨床結(jié)局的病生理機(jī)制密切相關(guān)；最后，應(yīng)當(dāng)既反映對相關(guān)問題認(rèn)識的進(jìn)展，又與既往臨床研究終點(diǎn)的設(shè)計(jì)有一定的連貫性。實(shí)際上，上述標(biāo)準(zhǔn)不可能同時完全滿足，只能依據(jù)不同的研究目的盡可能地平衡。
安全性終點(diǎn)包括死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成和主要不良心臟事件（MACE）；有效性終點(diǎn)包括靶病變血運(yùn)重建（TLR）和靶血管血運(yùn)重建（TVR），冠脈造影評價(jià)的再狹窄、晚期管腔丟失、直徑狹窄百分比以及最小管腔直徑可作為有效性的替代終點(diǎn)；新近提出的靶血管失敗（TVF）包括死亡、靶血管心肌梗死以及TVR，是一個即可以反映安全性又可以反映有效性研究終點(diǎn)。由于與裸金屬支架（BMS）相比，藥物支架的TLR和TVR均顯著降低，因此臨床研究中其安全性應(yīng)該更密切的關(guān)注。
死亡：全因死亡作為研究終點(diǎn)幾乎不可能發(fā)生不確定或定義模糊的情況，因而最為可觀，而且偏差最小。但是這一終點(diǎn)與心臟疾病或介入操作的相關(guān)性較差，因而心源性死亡也是常用的終點(diǎn)。但是問題在于如未進(jìn)行尸解，有時很難確定死因。ARC建議對于心源性死亡采用非常嚴(yán)格的定義，即使患者存在潛在的致命性疾病，如果沒有證據(jù)表明死亡是由這種疾病或其他顯而易見的原因（如創(chuàng)傷）導(dǎo)致的，則被認(rèn)為是心源性死亡。對于明確的非心源性死亡尚可進(jìn)一步分為血管性死亡（如腦血管意外、肺栓塞等）和非血管性死亡。
心肌梗死：對于新發(fā)心肌梗死的定義相對明確，圍手術(shù)期的心肌梗死以及再發(fā)心肌梗死的定義在不同的試驗(yàn)間存在一定的差異。PCI圍手術(shù)期心梗一般定義為發(fā)生于術(shù)后48小時內(nèi)，CABG圍手術(shù)期心梗則定義為術(shù)后72小時內(nèi)。心肌損傷的血清標(biāo)志物（CK、CK-MB、肌鈣蛋白）的升高作為診斷的必備條件，在不同情況下的界值尚無一致性意見，ARC建議為了增加不同研究的可比性，可以在結(jié)果中公布超過不同界值的患者的比例。盡管肌鈣蛋白對于心肌損傷的敏感性較CK-MB更高，但是其升高對于晚期病死率的預(yù)測價(jià)值較低。
支架內(nèi)血栓形成：不同研究的定義差異較大，但是均根據(jù)發(fā)生時間的不同（30天內(nèi)還是超過30天）給予不同的定義。術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的支架內(nèi)血栓（急性和亞急性支架內(nèi)血栓）一般認(rèn)為主要是與操作相關(guān)的；術(shù)后30天以上（晚期和極晚期支架內(nèi)血栓）發(fā)生的則可能和支架表面內(nèi)皮化延遲、晚期支架貼壁不良以及患者對聚合物的過敏反應(yīng)等與藥物支架密切相關(guān)的機(jī)制有關(guān)。因此晚期支架內(nèi)血栓是評價(jià)藥物支架安全性的重要研究終點(diǎn)。ARC根據(jù)支架內(nèi)血栓發(fā)生的不同時間以及獲得的不同證據(jù)將支架內(nèi)血栓定義為確定的、極可能的和可能的。其中確定的/極可能的支架內(nèi)血栓定義與實(shí)際的血栓事件有更好的相關(guān)性，這一定義盡管并非盡善盡美，但是確實(shí)有助于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，為更好的評價(jià)不同的藥物支架臨床研究提供了可能。
主要不良心臟事件（MACE）：通常是包括全因死亡（或心源性死亡）、心肌梗死（或Q波心肌梗死）、靶血管血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)，有的還包括支架內(nèi)血栓。由于其定義在不同的臨床試驗(yàn)之間更為復(fù)雜多變，因此ARC建議不用這一定義以避免引起混淆。
靶病變血運(yùn)重建（TLR）：靶病變包含支架內(nèi)以及支架近端和遠(yuǎn)端的5mm范圍。針對這一節(jié)段重復(fù)進(jìn)行的介入治療或搭橋手術(shù)即靶病變血運(yùn)重建。血運(yùn)重建的必要性主要有兩方面條件決定：有靶血管缺血證據(jù)的前提下如果靶病變狹窄程度超過50%；或者無論有無臨床表現(xiàn)靶病變狹窄程度超過70%。
靶血管血運(yùn)重建（TVR）：定義為對于靶血管任何節(jié)段，包括靶病變、靶病變近端和遠(yuǎn)段的主支以及該主支的所有分支，重復(fù)進(jìn)行的介入治療或搭橋手術(shù)。
靶血管失敗（TVF）：包括歸因于靶血管的死亡、心肌梗死和血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)，如上述事件不能明確的歸因于非靶血管，則被視為TVF。
二分法再狹窄：包括支架內(nèi)再狹窄和節(jié)段內(nèi)再狹窄，后者包括支架近端和遠(yuǎn)端的5mm范圍內(nèi)血管段，定量冠脈造影顯示直徑狹窄超過50%，則定義為再狹窄。
晚期管腔丟失（LLL）：LLL定義為支架植入后即刻最小管腔直徑（MLD）減去隨訪時的MLD。同樣也包括支架內(nèi)LLL和節(jié)段內(nèi)LLL。LLL超過0.6mm后，與TLR的比例線形正相關(guān)。
在藥物支架相關(guān)的臨床研究中，上市前臨床試驗(yàn)的有效性和安全性終點(diǎn)同等重要，而上市后臨床研究應(yīng)特別關(guān)注遠(yuǎn)期的安全性終點(diǎn)。這一方面是由于在上市前臨床試驗(yàn)階段其有效性已得到檢驗(yàn)，而長期安全性的檢驗(yàn)相對不夠充分，更重要的是由于支架表面內(nèi)皮化延遲、長期抗血小板治療、支架晚期貼壁不良等因素使支架內(nèi)血栓等安全性終點(diǎn)可能只有通過長達(dá)數(shù)年的觀察才能明確。因此研究終點(diǎn)的設(shè)計(jì)不僅僅涉及終點(diǎn)“是什么”，還應(yīng)該基于臨床經(jīng)驗(yàn)和對支架植入后病生理變化的認(rèn)識設(shè)定“什么時候”觀察。（審評二處供稿）
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